Treballs premiats

Una adhesió no desitjable. Disseny virtual d’inhibidors indòlics i quinolèics de VCAM-1 mitjançant tècniques de química computacional

Una adhesió no desitjable. Disseny virtual d’inhibidors indòlics i quinolèics de VCAM-1 mitjançant tècniques de química computacional

Detall

Àmbit temàtic: MEDICINA
Edició: Premiats 2015

Centre: Col·legi Bell-Lloc del Pla, Girona
Autors: Arnau Cañabate Busquets, Eric Vallès Baix
Nivell educatiu: 2n de batxillerat
Tutor: Manel Montoliu Bargalló

 

Objectius:

La nostra hipòtesi és que, mitjançant els programes de disseny molecular en Química Computacional (QC) i utilitzant la tècnica del docking, es poden dissenyar molècules amb major poder inhibidor de la VCAM-1 que les de normal utilització. Partint de l’indol i la quinolina, dissenyarem una molècula que es una millor a la VCAM-1. Amb la tècnica del docking sabrem quines d’aquestes molècules són les que formen una unió més estable i, per tant, seran els que inhibiran millor a la proteïna, sent per això, susceptibles de ser medicaments més efectius contra la metàstasi cerebral. L’inhibidor (o inhibidors) que dissenyem busquen la millor complementarietat amb la nostra diana de treball. No s’han dissenyat tenint en compte la seva facilitat de síntesi sinó la seva capacitat d’inhibició. Sense aquesta restricció d’accessibilitat sintètica es pot realitzar un estudi teòric més exploratiu i, un cop es trobin molècules amb suficient capacitat inhibitòria, es poden realitzar modificacions estructurals perquè, sense perdre capacitat d’inhibició siguin més fàcilment sintetitzables. L’objectiu principal d’aquest projecte és el disseny virtual de nous compostos derivats de l’indol i la quinolina per fer-inhibidors de VCAM-1 i així evitar la metàstasi en càncers.

 

Metodologia:

Com que és un treball de QC els nostres materials han estat els ordinadors i els programes de disseny molecular. Hem utilitzat Symyx Draw (disseny d’estructura 2D de les molècules, .mol), Open Babel (canvia el format del disseny a un format previ en 3D, .pdb) i Autodock tools (canvi del format .pdb al .pdbqt, amb el que llançarem el docking) i el Ligand Explorer per interpretar els resultats obtinguts. Per saber quines són les molècules que inhibiran millor la proteïna VCAM-1, veurem com de estable és la unió entre les dues molècules. Els resultats són l’energia que desprèn la unió de les dues molècules, en -Kcal / mol. Com més gran sigui el valor absolut d’aquest número més estable serà i, per tant, tindrem una millor inhibició. El docking és una tècnica que serveix per calcular la conformació òptima d’una molècula en una cavitat, trobant l’orientació adequada dels enllaços formats entre les dues molècules (un receptor i un lligant).

 

Conclusions:

La unió de l’indol amb grups aromàtics ha donat resultats positius i, per tant, s’ha decidit desenvolupar algunes d’aquestes molècules per tractar d’obtenir millors resultats. Com a comentari, és interessant fer referència als càlculs realitzats amb pèptids units als nostres anells de indol. Tot i trobar-descrits en la bibliografia exemples de lligands amb aquesta estructura i interaccions favorables, en el nostre cas no va ser així pel que es va desestimar aquesta línia d’estudi. Hem tractat de dissenyar diferents molècules que tinguessin la màxima energia d’unió a més de complir la regla del cinc, de Lipinski. Observem que la nostra molècula 14 és la que té una energia d’unió més negativa; a més té un pes molecular inferior a 500 Dalton, compleix la regla de Lipinski. També és una molècula hidrofílica, que es pot transportar perfectament per mitjans aquosos com la sang.
Existeixen certes estructures que, unides al indol, provoquen una millor adhesió d’aquesta molècula amb la proteïna VCAM-1. Aquests són els grups més voluminosos (d’ells, el antranil ha estat el que ha donat millors resultats), els anells fusionats i les substitucions en la posició 3 de l’indol.
Quant a la quinolina, podem afirmar que hem dissenyat un fàrmac virtual que s’ajusta al centre actiu de la VCAM-1 interactuant amb els aminoàcids LEU12, GLU67, GLU179, ARG146, ARG123 i ILE17
L’energia de Gibbs del nostre fàrmac, la molècula_14, és de -7,7 kcal / mol, un valor bastant alt, tenint en compte que el punt de partida era de -4,7 kcal / mol.


Compartiu aquest projecte